來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥報(bào)?? 作者：張 旭

今年以來(lái)，一系列有關(guān)藥品注冊(cè)審評(píng)審批政策相繼出臺(tái)，主要集中在藥品注冊(cè)分類、BE（藥品等效試驗(yàn)）備案、一致性評(píng)價(jià)、上市許可人制度以及罕見病藥物審批等方面。圍繞這些變化，Data Ingrated(DI)即臨床數(shù)據(jù)真實(shí)性核查規(guī)定，以及即將推出的藥用輔料、包材DMF（登記備案）同步審評(píng)等也同時(shí)亮相。業(yè)內(nèi)專家表示，新政策的實(shí)施將對(duì)企業(yè)研發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。
“一致性”規(guī)范仿制藥
相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，今年1～7月，我國(guó)每月新增化學(xué)藥申報(bào)生產(chǎn)的受理號(hào)數(shù)量均維持在165～250個(gè)，主要以仿制藥申報(bào)為主。而8月份新增化學(xué)藥申報(bào)生產(chǎn)受理號(hào)數(shù)量出現(xiàn)明顯下滑，僅為144個(gè)，較7月份下降32%。事實(shí)上，醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)新政策對(duì)仿制藥的規(guī)范作用開始逐步顯現(xiàn)。
安徽先鋒藥業(yè)副總裁吳曉明在一次論壇上指出，仿制藥的名稱在審評(píng)改革中已由“仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，這意味著今后新藥審評(píng)除了關(guān)注體外溶出試驗(yàn)結(jié)果以外，還將同步以BE study作為一致性評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)藥物研發(fā)只有更多地引入QbD（藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)）的理念，對(duì)原研藥（RLD）進(jìn)行充分的解析，找到影響體內(nèi)外一致性的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）并加以控制，才能做到和原研藥一致。吳曉明強(qiáng)調(diào)，今后企業(yè)須更加關(guān)注細(xì)節(jié)。吳曉明表示，自己曾經(jīng)就遇到國(guó)內(nèi)仿制的藥品在水中崩解時(shí)聚集成團(tuán)，而原研藥遇水則完全溶散崩解的情況。
事實(shí)上，藥物的一致性是一個(gè)比較復(fù)雜的問(wèn)題。到底什么是一致性？專家認(rèn)為，一致性應(yīng)該是治療的一致性，包括藥學(xué)一致和生物等效一致。藥學(xué)一致是基礎(chǔ)。企業(yè)的仿制藥要想做到藥學(xué)的一致，就必須對(duì)RLD（參比原研藥）做深入解析。
吳曉明指出，一致性是目標(biāo)，無(wú)論是用4條溶出曲線，還是用BE，它們之間的關(guān)系不是誰(shuí)取代誰(shuí)，而是相輔相成的，未來(lái)這在業(yè)界應(yīng)該能達(dá)成一致。舉例來(lái)說(shuō)，有些仿制藥4條溶出曲線已和原研非常接近，但體內(nèi)情況并不一致。不能說(shuō)4條曲線不好，而是企業(yè)在研發(fā)中沒(méi)找到能代表體內(nèi)體外相關(guān)性的那條曲線。
《中國(guó)藥典》2015版再次把生物等效的范圍從原來(lái)的75%～133%縮小至80%～125%，這加大了仿制藥的仿制難度。在過(guò)往的經(jīng)驗(yàn)中，體外溶出曲線和生物等效性試驗(yàn)并沒(méi)有很大的相關(guān)性，所以一次生物等效性試驗(yàn)不一定能成功，可能還要調(diào)整處方后再進(jìn)行第二、第三次。BE也不能解決所有問(wèn)題，因?yàn)锽E是拿健康人來(lái)做試驗(yàn)。而在患者體內(nèi)，PH值的環(huán)境、吸收情況都會(huì)發(fā)生變化，所以4條曲線又能作為一個(gè)補(bǔ)充。在吳曉明看來(lái)，歸根結(jié)底，這些都是工具，關(guān)鍵是怎么用，用得好就能得到較好的結(jié)果。
　藥品分類變化影響大
《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見》中將新藥由現(xiàn)行的“未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國(guó)境內(nèi)外上市銷售的藥品”，將仿制藥由現(xiàn)行的“仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，意味著傳統(tǒng)分類中的3類藥物進(jìn)入仿制藥范疇，這將對(duì)該類藥物的注冊(cè)上市和市場(chǎng)開拓產(chǎn)生巨大影響。
業(yè)界認(rèn)為，應(yīng)客觀理性地看待這一變化。不可否認(rèn)，我國(guó)一直以生產(chǎn)仿制藥為主，創(chuàng)新是我們較大的短板。在缺醫(yī)少藥的歷史環(huán)境下，注重3.1類藥物（已在國(guó)外上市銷售且未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品）是必然的，它為國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)和公眾用藥打開了一扇門。但正是3.1類藥缺乏與原研藥“頭對(duì)頭”的BE試驗(yàn)，導(dǎo)致質(zhì)量一致性問(wèn)題顯現(xiàn)，這也是不能回避的事實(shí)。此次新政策將化學(xué)藥分為創(chuàng)新藥、改良型新藥以及仿制藥，是一個(gè)進(jìn)步。
有專業(yè)人士預(yù)測(cè)，下一步藥監(jiān)部門對(duì)3.1類藥品注冊(cè)申報(bào)要求會(huì)區(qū)別對(duì)待，至少會(huì)基于藥理毒理以及臨床數(shù)據(jù)來(lái)決定需要提交什么樣的申報(bào)資料。例如，是否開展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)、是否有足夠的亞裔（包括中國(guó)人）的病例數(shù)、這些研究數(shù)據(jù)是否足夠支持審評(píng)等。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合與原研藥藥學(xué)和生物等效性對(duì)比試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行審評(píng)審批。
投入原研忌盲目
目前，一些企業(yè)由于感受到仿制藥競(jìng)爭(zhēng)的壓力而開始轉(zhuǎn)向原研藥的研發(fā)和市場(chǎng)布局，這種轉(zhuǎn)身值得肯定，但切忌盲目。
在一次論壇上，前CDE藥品審評(píng)員程魯容舉了幾個(gè)例子向業(yè)內(nèi)人士說(shuō)明了做新藥絕對(duì)是一件專業(yè)而且邏輯嚴(yán)謹(jǐn)?shù)氖?。從遞交的資料可以看到，目前不少中國(guó)企業(yè)研發(fā)水平比較低，甚至鬧出了一些笑話。她介紹說(shuō)，在過(guò)去的審批經(jīng)歷中，有兩個(gè)例子讓她印象深刻。一個(gè)是有家藥企準(zhǔn)備注冊(cè)一個(gè)治療過(guò)敏性鼻炎的藥物，但是遞交上來(lái)的資料卻只證明了該藥品有消炎止痛的作用，而對(duì)于抗過(guò)敏的作用卻只字未提。另有一家企業(yè)報(bào)審的是一個(gè)治療不孕不育的藥物，但是該藥的致畸毒性試驗(yàn)卻是陽(yáng)性。
這樣看似笑話的案例在真實(shí)的審評(píng)中時(shí)有出現(xiàn)，藥監(jiān)部門在這次藥品審批審評(píng)改革中也提到提高新藥研發(fā)的門檻。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，今后的新藥研發(fā)要從臨床需求出發(fā)來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)，企業(yè)投入創(chuàng)新是正確的，但必須清楚自己的目標(biāo)、現(xiàn)在所處的位置以及完成目標(biāo)的途徑。
不少業(yè)內(nèi)人士表示，未來(lái)相關(guān)政策細(xì)則的出臺(tái)將是業(yè)界關(guān)注的焦點(diǎn)，也將對(duì)行業(yè)產(chǎn)生更深遠(yuǎn)的影響，因此政策細(xì)則更“應(yīng)該慢工出細(xì)活”。管理者應(yīng)該與企業(yè)進(jìn)行充分溝通，理解企業(yè)面臨的生存困境，在確保藥品安全有效經(jīng)濟(jì)等前提下，制定出能促進(jìn)企業(yè)和行業(yè)健康發(fā)展的政策；而在政策制定過(guò)程中，研發(fā)人員則應(yīng)多一些建言，少一些抱怨，以保證政策更切合行業(yè)發(fā)展的需求。